Постоянный рост иммуноопосредованных заболеваний в ветеринарии и медицине привел к растущему интересу исследований этих нарушений и постоянному поиску новых методов лечения. Обычная иммуномодулирующая лекарственная терапия, такая как глюкокортикоиды, циклоспорин или моноклональные антитела, связаны с многочисленными побочными эффектами, которые ограничивают их длительное применение [45]. Для терапии иммунологических нарушений все чаще используются стволовые клетки взрослого организма - мультипотентные мезенхимные стволовые клетки (МСК). К основным функциям МСК относиться их способность к дифференцировке в различные типы тканей: остеобласты, адипоциты и хондроциты; поддержка кроветворения и иммуномодуляция [103]. Многочисленные исследования МСК показали их низкую иммуногенность или как ее еще называют - «иммунную привилегию», даже после культивирования в пробирке МСК способны сохранять гистосовместимость [181]. Вследствие их иммуномодулирующей функции и низкой иммуногенности при трансплантации, ММСК могут мигрировать в воспалительные или поврежденные участки и выполнять противовоспалительную или иммуномодулирующую функцию, способствуя восстановлению тканей [128, 182]. Их низкая иммуногенность и иммуномодулирующий потенциал, делает их многообещающим новым методом лечения при тяжелых аутоиммунных заболеваниях [57, 90, 130, 148, 167, 185].

Иммунорегулирующие свойства мультипотентных мезенхимных стволовых клеток

Мультипотентные мезенхимные стволовые клетки (МСК) играют важную роль в регуляции иммунной системы, взаимодействуя со всеми видами иммунных клеток. Они способны продуцировать большое разнообразие противовоспалительных и провоспалительных факторов, среди которых цитокины, хемокины и простагландины, которые воздействуют на иммунные клетки и влияют на их функцию.

Влияние МСК на врожденный иммунитет

МСК влияют на врожденный иммунитет по средством различных механизмов, таких как прямой межклеточный контакт и секрецию различных растворимых веществ, среди которых выделяют индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), простагландин E2 (PGE2), трансформирующий фактор роста (TGF-b), фактор роста печени (HGF), оксид азота (NO), интерлейкин 10 (IL10) и антагонист рецептора интерлейкина 1 [4].

Влияние МСК на врожденный иммунный ответ

При воздействии на врожденном иммунитет МСК продемонстрировали способность модулировать NK-клетки (естественные или натуральные киллеры), подавляя их пролиферацию, продукцию цитокинов и цитотоксичность, в отношении различных мишеней, опосредованную секрецией растворимых факторов, в основном индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), трансформирующий фактор роста (PGE2) и трансформирующий фактор роста (TGF-b). Они также способны снижать активность и созревание дендритных клеток (антиген презентирующих клеток), вызывая отсутствие ответа Т-клеток (из-за нарушения регуляции экспрессии презентирующих и костимулирующих молекул), явление, опосредованное интерлейкином 6, который в основном производится самими МСК. Также была описана их способность перепрограммировать макрофаги из провоспалительного фенотипа М1 в противовоспалительный фенотип М2, обладающих способностью модулировать иммунный ответ [4].

Влияние МСК на адаптивный иммунный ответ

При влиянии МСК на адаптивный иммунитет, они демонстрируют очень интересный аспект иммунорегуляции из-за широкой способности воздействовать как на Т-хелперы 1 типа (Th1, в основном способствуют развитию клеточного иммунного ответа), так и на Т-хелперы 2 типа (Th2, способствует развитию гуморального иммунитета). Считается, что одним из основных механизмов иммуномодуляции МСК является регуляция Т-клеток, как совместных CD4 +, так и цитотоксических CD8 +, путем снижения секреции провоспалительных цитокинов различными популяциями иммунных клеток посредством секреции растворимых факторов, в основном индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), трансформирующий фактор роста (PGE2) и трансформирующий фактор роста (TGF-b) [4].

Аутоиммунная гемолитическая анемия или аутоиммунная тромбоцитопения

Аутоиммунная гемолитическая анемия относится к гематологическим заболеваниям. При котором, аутореактивные антитела, либо комплемент выступают против мембранных белков и запускают раннее разрушение эритроцитов. К сожалению, очень мало известно об этих патологических процессах. Тем не менее, исследователи применят трансплантация мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (МСК) для терапии аутоиммунной гемолитической анемии, в связи с их иммуносупрессивными способностями, обуславливая тем самым терапевтический эффект [75].

Сахарный диабет II типа

hypoglycemiaСахарный диабет - это не отдельно взятое заболевание, а группа эндокринных заболеваний, которая на прямую связанна с нарушением усвоения глюкозы, формирующиеся под влиянием нарушений: выработки гормона инсулина, клетками поджелудочной железы (сахарный диабет I тип); нарушения взаимодействий инсулина с клетками-мишенями, с последующей дисфункцией клеток поджелудочной железы (сахарный диабет II типа). В результате чего формируется устойчивое увеличение содержание глюкозы в крови - гипергликемия. Заболевание характеризуется хроническим течением, а также нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого. Сахарный диабет II типа по статистике составляет 90–95% от всех случаев сахарного диабета. Лечение сахарного диабета, обычно включает пероральный прием против диабетических лекарственных средств. При этом, инсулин необходим для гликемического контроля, по мере прогрессирования заболевания. Хотя все доступные в настоящее время терапевтические методы могут улучшить гипергликемию или способны к временному улучшению чувствительности к инсулину тканями - мишенями. Тем не менее они не могут не обратить резистентность к инсулину, ни остановить прогрессирование дисфункции клеток поджелудочной железы (бета-клеток) [79]. То есть ни один из существующих методов лечения сахарного диабета не модулирует течение болезни. Стратегии улучшения периферической инсулин резистентности и одновременное способствование регенерации бета-клеток могут быть идеальными терапевтическими вариантами для лечения сахарного диабета II типа. Трансплантация островковых клеток, полученных из трупных доноров впервые были выполнены в 1999 году. Успех этой стратегии был обозначен демонстрацией увеличения выработки инсулина, нормальные уровни глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови и снижение потребности в инсулине. Однако нехватка донорских органов у животных, а в России их фактически полное отсутствия, осложнения иммуносупрессивных агентов и истощение трансплантированных клеток являются основными препятствиями для широкого применения данного способа лечения. Также среди прочих методов лечения использовались стволовые клетки, которые обладают потенциалом дифференцироваться в инсулин-продуцирующие клетки (ИПК), обладающие способностью улучшить регенерацию поджелудочной железы и резистентность к инсулину - альтернатива трансплантации островковых клеток. Трансплантация ИПК когда-то считалась наиболее перспективным подходом к лечению сахарного диабета. Однако, подходящих источников ИПК, свободных от этических конфликтов и лишенных иммуногенности или онкогенности, не было установлено. Кроме того, были опасения по поводу клинической эффективности этого подхода, из-за потенциала для истощения клеток in vivo [187]. В последние годы мультипотентные мезенхимные стволовые клетки (МСК), полученные из тканей взрослого организма, привлекли значительное внимание к лечению сахарного диабета. МСК известны своей способностью к регенерации бета-клеток (панкреатических островков), защите эндогенных островковых бета-клеток поджелудочной железы от апоптоза и улучшению резистентности к инсулину периферических тканей, обеспечивая благоприятную нишевую микросреду для стимуляции секреции паракринных факторов или отложение внеклеточного матрикса, что в результате способно обеспечить положительный терапевтический эффект при лечении сахарного диабета II типа [27, 64,186].

Астма собак и кошек

395dogasthma 1Астма — это хронические иммуноопосредованное заболевание, достаточно часто диагностируются в ветеринарной практике. Данная патология является компонентом болезни нижних дыхательных путей и характеризуется эозинофилией, гиперчувствительностью и ремоделированием дыхательных путей. Стандартное лечение животных с астмой состоит из пероральной или ингаляционной терапии кортикостероидами и бронхолитиками. Эти методы лечения связаны с побочными эффектами и, как правило, необходимы на протяжении всей жизни больного животного. Они часто не приводят к положительным терапевтическим действиям, в результате чего происходит дальнейшее прогрессирование заболевания. Учитывая иммуномодулирующие способности, продемонстрированные мультипотентными мезенхимными стволовыми клетками (МСК), ученые и ветеринарные специалисты применяют их для лечения астмы. Клиническое применение регенеративной терапии астмы МСК, показало улучшение эозинофилии, гиперчувствительности и ремоделирование дыхательных путей [164]. При терапии астмы, по средством трансплантации МСК, стволовые клетки вводят внутривенно, при этом необходимо 5 - 6 процедур [137].

Атопический дерматит (отит) собак и кошек

dermatit2Атопический дерматит у собак и кошек - это хроническое многофакторное заболевание, являющееся наиболее частой дерматопатией у собак и кошек. Он характеризуется дисфункцией кожного барьера, из-за изменений в липидных (церамиды) и белковых (филагрин) структурных компонентов кожи, роговом слое и трансэпидермальной потере воды, что приводит к большему проникновению аллергенов. После чего кожа начинает вырабатывать меньше противомикробных агентов (дефензинов, кателицидинов и т. п.), что приводит к наличию вторичной инфекции. Патогены, такие как Staphylococcus pseusointermedius, Staphylococcus middleus и Malassezia pachydermatis, ухудшают течение клинической картины атопического дерматита, приводя к пиодермии и отиту, что в результате провоцирует явления аллергической сенсибилизации в отношении этих микроорганизмов, вызывая большое количество антител Ig E. Кератиноциты играют важную иммунологическую роль, выступая в качестве первичных клеток для установления кожных воспалительных процессов, способных продуцировать ряд цитокинов, которые могут индуцировать весь процесс. В последние годы иммуномодулирующий эффект терапии мультипотентными мезенхимными стволовыми клетками (МСК) был описан, как на моделях животных, так и на людях, демонстрируя значительное улучшение клинической картины. Успех применения МСК при лечении атопического дерматита, обусловлен эффектом ингибирования активации Т- и В-лимфоцитов, высвобождением противовоспалительных цитокинов (IL-10 и TGF-b), снижением производства IL-4, INF-, а также Ig E. Многочисленные исследования демонстрируют положительный терапевтический эффект и безопасность использования МСК у собак и кошек при атопическом дерматите, особенно невосприимчивых к обычным методам лечения, значительно улучшая клинические признаки данной патологии [4, 169].

Листовидная пузырчатка

pemphigus foliaceous 18 a fotoЛистовидная пузырчатка - аутоиммунное заболевание кожи, характеризующимся акантолизом. Патогенез которой, включает производство аутоантител Ig G4 и Ig G1 против белков адгезивных молекул кератиноцитов (десмосом), причем десмоглеин I и десмохолин являются основными антигенами, вовлеченными в этот процесс. Связывание антител с этими молекулами адгезии нарушает межклеточный контакт кератиноцитов, что приводит к акантолизу и типичным поражениям, таким как внутриэпидермальные пузыри и пустулы. Развитие листовидной пузырчатки может быть связана с воздействием лекарственных средств, злокачественных новообразований и даже некоторых дерматозов аллергического происхождения. Традиционно, лечение листовидной пузырчатки (иммуносупрессивная терапия) у собак и кошек, приводит к многочисленным побочным эффектам, при которых только около 53% терапевтических случаев имеют продолжительность жизни более 1 года. Лечение этой патологии, посредством клеточной терапии, с помощью мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (МСК), в том числе, в случаях невосприимчивости к терапии со стероидами, оказывает мощное ингибирующее действие на Т-лимфоциты и приводит к иммунодепрессии [4, 116] и положительным терапевтическим эффектам.

Системная красная волчанка собак и кошек

sarcoptesСистемная красная волчанка у собак и кошек - мультисистемное иммунообусловленное заболевание, характерное выработкой различных аутоантител (напр. ANA, ревматоидный фактор, антитела к эритроцитам), которые формируют циркулирующие иммунные комплексы. Она достаточно редко встречается у собак и еще реже у кошек. Генетическая предрасположенность описана у колли, шотландской и немецкой овчарки. Клиническая картина может сопровождаться: полиартритом, гломерулонефритом, гемолитической анемией, тромбоцитопенией и дерматопатией. Механизм развития системной красной волчанки начинается с продуцирования аутоантител против различных компонентов ядра клетки, запускающих реакцию гиперчувствительности типа II (цитотоксический) и III (иммунокомплекс). При клеточной терапии мультипотентными мезенхимными стволовыми клетками (МСК) используется аллогенная терапия (трансплантация МСК от донора). Результаты аллогенной трансплантации МСК представляет собой важную стратегию лечения рефрактерных случаев у людей и животных с клинической ремиссией в 50%. Было показано, что стратегия использования МСК от самого пациента (аутологичная трансплантация) неэффективна при системной красной волчанке, поскольку стволовые клетки вовлечены в патологический процесс, что делает их неэффективными. В настоящее время существуют исследования, которые демонстрируют эффективность и безопасность терапии МСК у людей, при системной красной волчанке, в течение 6 лет . В настоящее время проведено более 5 успешных клинических исследований терапии системной красной волчанки на людях и еще большего количества на животных, с применением МСК [4, 171].

Анальный фурункулез собак и кошек

scale 1200Анальный фурункулез, также называемый перианальными свищами, представляет собой воспаленные и инфицированные ходы, с отделяемым, окружающие анальное отверстие. Они выглядят как неприятно пахнущие раны. При этом может наблюдаться зуд под хвостовой области, затруднение при дефекации, нежелание поднимать хвост или двигать им. Анальный фурункулез является хроническим, язвенным и прогрессирующим воспалительным заболеванием, генетически обусловленным и иммуномодулированным по происхождению. Он характеризуется развитием перианальных свищей, которые вызывают клиническую картину, с которой трудно справиться, и такими серьезными признаками, как сильная боль при дефекации (дискекция), свежая кровь в кале (гематохезия), колит, диарея, запор, тенезмы и изменения в характере и настроении животного. В патогенезе анального фурункулеза наблюдается дисфункция иммунной системы с патологическим Th1-ответом и повышенной продукцией цитокинов IL-2, TNF и INF-g, сопровождающимися аберрантной поляризацией макрофагов, ответственных за высвобождение металлопротеаз на уровне пораженной ткани, ответственной за ее окончательное изъязвление. Учитывая его иммуноопосредованною этиологию, современное лечение основано на использовании иммуносупрессивных препаратах, с высокой вариабельностью процента разрешения, большой частотой рецидивов и побочных эффектов вследствие их постоянного применения. Существуют различные исследования, в которых использование мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (МСК), при перианальных свищах, благодаря их иммуномодулирующему действию может регулировать воспаление и способствовать заживлению, локально увеличивая высвобождение индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), ответственного за ингибирование пролиферации T-клеток и их медиаторов воспаления (IL- 2, TNF и INF-g), в дополнение к содействию регенерации поврежденных тканей. Показано, что у собак использование клеточной терапии МСК, в качестве иммуномодулирующего протокола, при тяжелых и резистентных анальных свищах обеспечивает высокий уровень положительных результатов, с исчезновением клинических симптомов и терапии без иммунодепрессантов [4, 58].

Кожный иммуноопосредованный васкулит

лимфома кожи6Кожный иммуноопосредованный васкулит - это воспалительный процесс, поражающий кровеносные сосуды, характеризующийся их воспалением и разрушением, с последующим прерыванием кровотока к пораженной ткани. Иммуноопосредованный кожный васкулит обычно вторичен по отношению к отложению иммунокомплексов в стенках сосудов, как следствие реакции гиперчувствительности III типа. Далее изменение эндотелия вызывает экстравазацию эритроцитов (вытекание из сосудов в окружающие ткани), иммунных клеток и медиаторов воспаления с последующим уменьшением притока крови к пораженным участкам. Клиническая картина воспаления возникает с отеком, эритемой, локальным некрозом и изъязвлением. Они связаны с различными причинами, в большинстве случаев трудно диагностируемыми, среди которых инфекционный процесс, вакцинация или идиопатические реакции. Иммуномодулирующая клеточная терапия мультипотентными мезенхимными стволовыми клетками (МСК) у пациентов страдающих кожным иммуноопосредованным васкулитом, устраняет необходимость в других иммунодепрессантах, улучшая дальнейший прогноз [4].

Хронический аутоиммунный стоматит (гингивит) собак и кошек

Stomatit u koshek 58Хронический аутоиммунный стоматит (гингивит) (ХАС) является тяжелым, болезненным, пролонгированным воспалительным заболеванием полости рта, которое часто не поддается лечению. По оценкам специалистов у кошек данная патология поражает 0,7-12% животных, обращающихся к ветеринарным специалистам, тогда как у собак данная патология встречается реже [178]. Клинические признаки ХАС: дискомфорт в полости рта, в том числе отсутствие аппетита, уменьшение груминга, потеря веса и гиперсаливация. ХАС может протекать достаточно изнурительно и способен привести к эвтаназии сильно пораженных животных. На данный момент нет эффективного лечения, и текущий терапевтический стандарт состоит из полного или почти полного удаления зубов и как правило пожизненной терапии антибиотиками, стероидами и анальгетиками [178]. Патогенез ХАС, является сложным и многофакторным и может быть результатом изменений в микробиоте, потери устойчивости к антигенам, изменений врожденного иммунитета или вирусного заболевания [47]. Гистологически поражения характеризуются богатым лимфоцитами воспалением с преобладанием эффекторных Т- и В-клеток. Учитывая это, в лечебной терапии ХАС, используются мультипотентные мезенхимные стволовые клетки (МСК). Из-за их способности влиять на все виды иммунитета. Во всех клинических исследованиях, терапия была проведена животным, которые были невосприимчивы к полному удалению зубов. Кроме того, при анализе результатов клеточной терапии, учитывались только случаи, в которых не было известных сопутствующих заболеваний (например, вирус иммунодефицита, вирус лейкемии). При клеточной терапии ХАС, животные получали не одну внутривенную инъекцию МСК с интервалом в 3-4 недели. В результате терапии МСК, животные демонстрировали значительные клинические улучшения, при этом ремиссия продолжалась на весь период наблюдений клиницистов (1,5 года) [6, 137]. В связи с этим, мировая ветеринария пользуется регенеративной медициной (МСК), как альтернативным методом лечения ХАС.

Аутоиммунные колиты и энтериты собак и кошек

post 5c8c67795f844Аутоиммунные колиты и энтериты кишечника у собак и кошек - это хроническая воспалительная энтеропатия, характеризующаяся воспалением кишечника и постоянными или частыми признаками расстройства желудочно-кишечного тракта, которые не реагируют на диетотерапию или антимикробное лечение, поэтому требуют иммуносупрессивного лечения. Данная патология является результатом каскадных нарушений иммунитета слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и потери толерантности к антигенам кишечника. Этиология аутоиммунных расстройств желудочно-кишечного тракта до конца не изучена, хотя многие ученые проводят сходства с болезнью Крона и язвенным колитом у человека [80, 174]. Идиопатическая энтеропатия являются наиболее распространенной этиологией у собак и кошек, возможно, в результате нарушения иммунологической толерантности к люминальным антигенам (комменсальным бактериям и диетическим компонентам). Наиболее вероятно они формируются из-за нарушений барьера слизистой оболочки, нарушений регуляции иммунной системы или нарушений в работе микробиома с активацией Toll-подобных рецепторов (TLR) [46, 48]. Генетические факторы способствуют развитию патогенеза. В настоящее время нет четких руководств по лечению аутоиммунных колитов и энтеритов кишечника у собак и кошек, поэтому оно может подвергаться индивидуальной вариабельности в соответствии с историей болезни пациента. Традиционное лечение направлено на уменьшение симптоматики желудочно-кишечных расстройств (например, рвоты и диареи), повышение аппетита и веса, а также уменьшение воспалений кишечника [53]. Как правило оно является пожизненным и включает диетотерапию, возникающую после нарушений барьера слизистой оболочки. Исключающие диеты помогают устранить вторичную чувствительность к диетическим компонентам, которые могли возникнуть после нарушения барьера слизистой оболочки. Лечение противомикробными препаратами при аутоиммунных колитах и энтеритах кишечника оправдано, частично как для лечения любого вторичного бактериального инфицирования кишечника, а частично из-за важности бактериальных антигенов в патогенезе. При этом метронидазол является предпочтительным препаратом для мелких домашних животных. Иммуносупрессивные препараты с кортикостероидами - это лечение выбора номер один в большинстве случаев, хотя побочные эффекты при этом являются обычным делом, но кратковременными, так как дозировка должна постепенно уменьшатся. Стероидные препараты часто назначаются, когда глюкокортикоиды не эффективны или, когда необходимо снизить дозу глюкокортикоидного препарата. При отсутствии положительной динамики, другим альтернативным препаратом является циклоспорин, поскольку он ингибируют выработку IL-2. Однако его эффективность еще не полностью подтверждена [149]. Соблюдение всех требований лечения аутоиммунных колитов и энтеритов пациентом и / или владельцем представляет большую проблему при пожизненном соблюдении, и не все животные, даже при соблюдении всех требований лечения, имеют положительный терапевтический эффект. В связи с этим наличие альтернативных способов лечения стоит достаточно остро. Эффективность аллогенных (донорских стволовых клеток) мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (МСК) для лечения кошек и собак, с клиническими признаками хронической энтеропатии (диарея и / или рвота в течение > 3 месяцев) оценивалась в рандомизированных, слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В результате трансплантации МСК из двух процедур дает устойчивый положительный эффект на весь период лечения [45, 130-131, 139 174]. Применение МСК, в качестве альтернативной терапии аутоиммунных колитов и энтеритов, доказало свою эффективность и безопасность, в клинических исследованиях не только на животных, но и на людях  [130-131, 162].

Кератоконъюнктивит Сикка (синдром сухого глаза)

2275732Кератоконъюнктивит Сикка или заболевание сухого глаза является одной из наиболее часто встречающихся проблем в офтальмологии домашних животных. Распространенность данной патологии в мире у кошек и собак оценивается примерно 4% до 20 % [102, 143]. Это многофакторное заболевание с дисфункцией в слезной функциональной единицы, приводящей к изменениям объема, состава или клиренса слезной пленки, что в результате приводит к симптомам дискомфорта, нарушениям зрения и нестабильности слезной пленки, с потенциальным повреждением глазной поверхности и прогрессирующим иммуноопосредованным разрушением слезной ткани [38]. Традиционное лечение сухости глаз, обычно состоит из противовоспалительных средств и / или иммунодепрессантов, как правило, применяется пожизненно, при этом у некоторых пациентов может быть неэффективной [38, 93, 180]. Кроме того, традиционное лечение связано с вредными и нежелательными побочными эффектами, которые ограничивают длительное использование этих препаратов. Мультипотентные мезенхимные стволовые клетки (МСК) обладают способностью к дифференцировке, с важной секреторной способностью различных биоактивных молекул с трофической, паракринной, противовоспалительной и иммуномодулирующей функциями. В связи с этим, введенные вокруг слезных желез, МСК способны минимизировать воспалительный процесс уже через 9 недель после трансплантации [168].